[ Pobierz całość w formacie PDF ]
.Międzynarodowe (stosowane takżew Polsce) schematy zastosowań cytostatyków są opracowywane także podkątem jak najmniejszych niekorzystnych oddziaływań i dlatego te farma-kologiczne mechanizmy oporności występują rzadko.Znacznie częstszymproblemem są komórkowe mechanizmy oporności.Stanowią one indywi-dualną ochronę komórek nowotworowych przed działaniem cytostatyków,uniemożliwiając ich działanie lub usuwając ich efekty.Ze względu na to,że te mechanizmy działają w ten sposób, iż zależna od nich oporność do-tyczy całych grup cytostatyków, przy czym jeden mechanizm może wa-runkować oporność wobec więcej niż jednej grupy leków, zjawisko na-zywamy wielolekową opornością nowotworów (ang.multidrug resistance,MDR).Kliniczna oporność na zastosowane leczenie może być sumą dzia-łania kilku mechanizmów w stosunku do jednej lub kilku grup zastosowa-nych cytostatyków.194 KOMRKOWE MECHANIZMY OPORNOZCI NA CYTOSTA-TYKIObserwowane w komórkach nowotworowych mechanizmy wielo-lekowej oporności na cytostatyki możemy podzielić na 5 zasadniczychgrup.Oporność może zależeć od:aktywnego transportu leku przez błonę komórkową lub jądrową upośledzone wnikanie do komórki lub czynne usuwanie, które unie-możliwiają osiągnięcie stężenia terapeutycznego;nasilonego metabolizmu leku zaburzenia enzymatyczne, które po-wodują spadek aktywacji lub wzrost inaktywacji cytostatyków;zmian stężeń enzymów docelowych dla cytostatyków lub spadek ichpowinowactwa do cytostatyków;wzrostu dynamiki procesów naprawczych DNA, eliminujących jegouszkodzenia zależne od działania cytostatyków;blokowania mechanizmów uruchamiających programowaną śmierćkomórki indukowanych cytostatykami.Oporności zależne od transportu oraz metaboliczne w sposób bez-pośredni chronią komórki, natomiast zmiany w procesach naprawczychDNA lub mechanizmach uruchamiających programowaną śmierć komórkiwywołują pośrednio oporność na stosowane leki.OPORNOZ NA CYTOSTATYKI POCHODZENIA NATURAL-NEGOPierwszym wykrytym białkiem transportowym odpowiedzialnymza ten typ oporności była P-glikoproteina (P-gp), której obecność w błoniekomórkowej powodowała spadki wewnątrzkomórkowych stężeń antracy-klin, podofilotoksyn, alkaloidów barwinka oraz taksenów.Historycznie,krzyżowa oporność komórek nowotworowych na te właśnie cytostatykizostała określona jako wielolekowa oporność (MDR).Dalsze obserwacjewykazały, że za zjawisko MDR mogą być odpowiedzialne również innebiałka transportowe np.MRP (ang.multidrug resistance related protein)lub LRP (ang.lung resistance protein) lub zmiany aktywności enzymów,takich jak topoizomeraza II.Doprowadziło to do utworzenia szerokiego pojęcia zjawiska MDR, w którym wyróżnia się klasyczną MDR z odpo-wiedzialną za nie P-gp, natomiast inne mechanizmy określa się jako MDRatypową lub niezależną od P-gp.195 Wieloletnie badania wykazały występowanie P-gp w wielu prawi-dłowych tkankach ludzkiego organizmu, między innymi w nadnerczach,nabłonkach jelita cienkiego i grubego oraz kanalikach proksymalnychnerek, wyprowadzających trzustki i żółciowych wątroby.Obecność P-gpwykryto także w limfocytach T i komórkach NK oraz krwiotwórczychkomórkach macierzystych szpiku kostnego.Ekspresję P-gp stwierdzonorównież w śródbłonku naczyń krwionośnych mózgu oraz jąder; w miej-scach tych białko to odpowiada za funkcjonowanie bariery krew-narząd.Analizując występowanie P-gp wydaje się, że główną jej rolą jest funkcjaochronna w skali całego organizmu oraz wybranych populacji komórek,polegająca na usuwaniu różnych substancji toksycznych do krwi, moczulub żółci.Funkcja detoksykacyjna P-gp, analogicznie do komórek prawi-dłowych, jest również wykorzystywana przez komórki nowotworowe,w których zresztą została początkowo wykryta.W nowotworach wywo-dzących się z tkanek konstytutywnie posiadających P-gp, stwierdza sięrównież często obecność tego białka.I tak wykazano, że podczas diagno-styki wstępnej ekspresja P-gp była stwierdzana częściej w rakach nerek,jelita grubego, wątroby oraz białaczkach i chłoniakach.Zwrócono rów-nież uwagę, że ekspresja P-gp wzrasta w przypadkach wznów po chemio-terapii ostrych białaczek, raków piersi oraz nerwiaka zarodkowego
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
